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學術專欄   LEARNING

【病例分享】伴EWSR1-CREB1融合的肺黏液樣肉瘤(PPMS)
時間:2018.07.27

病史:

患者男性,49歲,發現肺部占位病變入院。

大體檢查:

送檢暗紅肺組織一塊,大小為14*9*3cm,表面見大小為4*3*3的腫物凸起,緊鄰支氣管斷端,切開見腫物灰白灰紅,界限尚清,質地嫩,有出血。

鏡下所見:



免疫組化:

Vimentin(+),CK/pan-),ALK-),CD30-),CD35-),CD138(漿細胞+),P63-),S-100(少數+),SMA-),Caldesmon-),TTF-1-),CD34-),EMA-),CD117-),CD57-),Ki-67(約2%-3%+

FISH:

檢測到EWSR1-CREB1基因融合探針陽性

本探針為重排探針,紅色熒光標記CREB1(2q33)探針,綠色熒光標記EWSR1(22q12)探針,正常信號模式為2G2R(注:G為綠色信號,R為紅色信號,當EWSR1CREB1形成融合基因時,綠色信號和紅色信號會疊在一起而形成黃色信號F)。


病理診斷:

(右肺占位)形態結合免疫組化及FISH結果,病變符合伴EWSR1-CREB1融合的肺黏液樣肉瘤(PPMS)。


臨床特征:

PPMS于1999年首次報道,組織學上腫瘤呈小葉狀增生,在豐富黏液樣基質背景中形成網狀或條索狀結構,形態學與發生在軟組織的骨外黏液樣軟骨肉瘤(EMC)相似。臨床上以咳嗽、咳血、胸痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等為主要臨床表現,或因健康體檢偶然發現的。PPMS被認為是一種發生在肺的低級別肉瘤,絕大多數臨床上呈惰性的生物學過程,預后相對較好。


病理學特征:

PPMS大體上呈結節狀,邊界清楚,直徑約1.313.0 cm;切面灰白或灰黃色,膠凍樣。顯微鏡下,所有腫瘤與支氣管有關,浸潤至周圍肺實質;低倍鏡下分葉狀結構明顯,絕大多數腫瘤緊貼支氣管或長入支氣管內,周邊可見纖維化或纖維性假包膜;豐富黏液樣基質背景中分布著梭形、星形或多邊形細胞,胞質稍嗜酸性;條索狀排列的細胞形成網狀結構,或以片狀實性生長為主,甚至無序排列的小簇狀瘤細胞巢分布在黏液樣基質中,個別病例瘤細胞圍繞薄壁血管形成血管外皮細胞瘤樣結構;間質均為黏液樣基質,局灶可膠原化或疏松水腫;瘤細胞的異型性在不同病例變化差異很大,多數病例瘤細胞無或僅具有輕度不典型性,個別病例局灶可伴中度到顯著的異型性;核分裂象多少不一,(032)/10 HPF,絕大多數少于5/10 HPF50%的病例可見局灶性壞死;所有病例均不顯示軟骨樣分化,均無脂肪母細胞的存在;多數病例存在以淋巴漿細胞為主的慢性炎性細胞浸潤,含少量嗜酸性粒細胞和泡沫樣巨噬細胞,甚至腫瘤周邊可見淋巴濾泡的形成。


免疫組織化學瘤細胞恒定表達Vimentin EMACD99可局灶或弱陽性,極個別病例表達S-100和局灶表達CgA、突觸素;不表達廣譜細胞角蛋白(CKpan)、低相對分子質量CK(CK7CK20)、高相對分子質量CK(CK5/634βE12)TTF1p63SMA、結蛋白、CaldesmonCalponinCD34CD31MelanAHMB45等;黏液樣基質阿辛藍染色陽性。


鑒別診斷:

PPMS主要與EMC鑒別,EMC好發于5060歲,男性多發;而PPMS好發于2040歲的女性。EMC最常發生在四肢近段和肢帶深部軟組織,罕見發生在胸膜和縱隔的報道。盡管二者在形態學上有重疊之處(包括小葉狀結構、顯著的黏液樣基質、條索狀、簇狀或纖細的網狀結構),然而PPMS卻不存在EMC中典型的間質出血現象,且EMC中很少出現分化差的形態學或去分化為高級別多形性肉瘤。兩者在免疫表型上相似,分子遺傳學發現75%EMC存在t(922)(q22q12)互換易位,導致NR4A3EWSR1基因融合;15%EMC存在t(917)(q22q11)易位,產生NR4A3TAF15融合;少數存在t(915)(q22q21)t(916)(q22p11.2)易位,形成NR4A3TCF12FUS融合,而PPMS存在特征性的t(222)(q33q12)染色體易位,導致EWSR1-CREB1融合;多種肉瘤或肌上皮腫瘤中染色體易位會牽涉EWSR1基因融合,CREB是一種轉錄因子,在多種惡性腫瘤的致瘤過程中扮演重要的角色,CREB1屬于CREB家族中的一種獨立轉錄因子(ATF1)。研究發現血管瘤樣纖維組織細胞瘤(AFH)、軟組織透明細胞肉瘤、胃腸道透明細胞肉瘤樣腫瘤和唾腺玻璃樣變透明細胞癌等多種腫瘤中存在EWSR1-CREB1EWSR1-ATF1融合。EWSR1-CREB1可能在PPMS腫瘤發生和生物學進展方面有重要的作用。


其他需與PPMS鑒別的包括副脊索瘤/肌上皮瘤、黏液型AFH、脊索樣腦膜瘤。發生部位及缺乏CKS-100蛋白的表達可以與副脊索瘤鑒別。肌上皮瘤最常發生在唾液腺或四肢淺表部位,偶爾發生在肺/支氣管,豐富的黏液樣基質中瘤細胞條索狀或小簇狀排列,有時會有管狀結構,間質可向不同的間充質細胞分化;免疫組織化學,表達CKS-100蛋白,不同程度的表達CalponinEMAGFAPSMA。肌上皮瘤存在EWSR1-ZNF444EWSR1-PBX1EWSR1-PBX3EWSR1-POU5F1EWSR1-ATF1基因融合重排,甚至新近發現的FUS-POU5F1FUS-KLF17EWSR1-KLF17融合。AFH多發生在兒童或年輕成人的四肢,組織學上由厚的纖維性包膜圍繞,由溫和的梭形或卵圓形細胞構成,周邊可見淋巴漿細胞浸潤,形成特征性的"淋巴細胞袖套"樣結構,對本病的診斷有提示作用,多數可見充滿紅細胞的囊性血管瘤樣腔隙,50%病例表達結蛋白(這是目前唯一與PPMS鑒別的不同點),并不同程度的發生黏液樣變,分子遺傳學上存在EWSR1-CREB1EWSR1-ATF1融合。AFHPPMS在組織形態學、免疫表型上和分子遺傳學上非常相似,有學者指出發生在肺的AFHPPMS可能代表具有重疊的形態學和生物學譜系的同一腫瘤。原發性肺脊索樣腦膜瘤由小-中等大小的梭形或上皮樣細胞條索狀或束狀排列,胞質嗜酸性、圓形核內有豐富的黏液或液泡樣基質,免疫組織化學表達EMA和波形蛋白,但不存在t(222)(q33q12)染色體易位。

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